A principios del siglo XX la universidad estaba distribuida en escuelas, facultades y edificios alrededor del centro de la ciudad.
En 1928 Mauricio de María y Campos y Marcial Gutiérrez Camarena presentan como tesis profesional de arquitectura un proyecto para relocalizar todas las facultades en un solo campus. Aquí es donde comienza la idea de una ciudad universitaria, pero no es hasta 1943, durante la rectoría de Rodulfo Brito Foucher, que se eligió el sitio adecuado para construirla. Este sitio sería el Pedregal de San Ángel, zona predominantemente volcánica producto de la erupción del Xitle principalmente.
El 31 de diciembre de 1945 fue aprobada la Ley sobre Fundación y Construcción de la Ciudad Universitaria durante el mandato de Manuel Ávila Camacho. Hacía pocos años que la universidad había adquirido su autonomía y no contaba por sí misma con los recursos necesarios para llevar a cabo semejante obra. Es hasta la llegada de Miguel Alemán, en 1946, donde el gobierno apoyó la obra, solucionó los problemas económicos y se dio luz verde al proyecto.
Se invitó a la Escuela Nacional de Arquitectura, a la Sociedad de Arquitectos Mexicanos y al Colegio Nacional de Arquitectos de México a participar en el concurso de anteproyectos para la realización del plano de conjunto.
El jurado falló a favor de los trabajos presentados por Mario Pani y Enrique del Moral, a quienes se les asignó la dirección del proyecto final. A este grupo se unió el arquitecto Mauricio M. Campos.
En su totalidad el proyecto fue ejecutado por más de 60 arquitectos, ingenieros y artistas. En 1948 iniciaron las primeras obras de infraestructura; drenajes, túneles y puentes; y el 5 de junio de 1950 se colocó la primera piedra de lo que sería el primer edificio de C.U., la torre de ciencias.
Se determinó que el conjunto podría albergar a máximo 25 mil alumnos, para ese entonces la UNAM contaba con menos de 15 mil. Hoy en día entre posgrado y licenciaturas hay aproximadamente 230 mil estudiantes concentrados en su mayoría en el campus de C.U.
El 20 de noviembre de 1952 se llevó a cabo la inauguración oficial, pero fue hasta marzo de 1954 cuando comenzaron oficialmente las actividades escolares en el nuevo campus.
En sus más de 3 millones de metros cuadrados aloja cerca de mil edificios, de los cuales 138 son bibliotecas con más de 5 millones de libros, un centro cultural que alberga teatros, librerías, salas de cine y una gran sala de conciertos llamada Nezahualcóyotl, sede de la Orquesta Filarmónica de la UNAM, un espacio escultórico, un Estadio Olímpico decorado por Diego Rivera con capacidad para más de 68 mil personas, varios museos, infinidad de zonas deportivas incluyendo una alberca olímpica, filmotecas, una hemeroteca donde podemos encontrar periódicos fechados desde el siglo XVIII, restaurantes, murales realizados por David Alfaro Siqueiros y Juan O´Gorman, y hasta un transporte interno gratuito llamado Pumabús.
Aproximadamente un tercio del área de C.U. está ocupado por una reserva ecológica donde se pueden encontrar animales como tlacuaches, cacomixles, conejos castellanos, entre otros, así como una gran diversidad de plantas y un jardín botánico.
En 2007 la UNESCO declaró a la Ciudad Universitaria Patrimonio de la Humanidad. Sólo otras dos universidades en el mundo comparten este título; la Universidad de Alcalá Lenares en España y la Universidad Central de Venezuela en Caracas.
